ಕ್ಷಿಪ್ರ ಡ್ರಗ್ ಡಿಸ್ಕವರಿ ಮತ್ತು ಡಿಸೈನ್‌ಗೆ ಸಹಾಯ ಮಾಡಲು ವರ್ಚುವಲ್ ಲಾರ್ಜ್ ಲೈಬ್ರರಿ

ಸಂಶೋಧಕರು ದೊಡ್ಡ ವರ್ಚುವಲ್ ಡಾಕಿಂಗ್ ಲೈಬ್ರರಿಯನ್ನು ನಿರ್ಮಿಸಿದ್ದಾರೆ, ಇದು ಹೊಸ ಔಷಧಗಳು ಮತ್ತು ಚಿಕಿತ್ಸಕಗಳನ್ನು ತ್ವರಿತವಾಗಿ ಕಂಡುಹಿಡಿಯುವಲ್ಲಿ ಸಹಾಯ ಮಾಡುತ್ತದೆ.

ಕಾಯಿಲೆಗಳಿಗೆ ಹೊಸ ಔಷಧಗಳು ಮತ್ತು ಔಷಧಿಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲು, ಸಂಭಾವ್ಯ ಮಾರ್ಗವೆಂದರೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಂಖ್ಯೆಯ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಅಣುಗಳನ್ನು 'ಸ್ಕ್ರೀನ್' ಮಾಡುವುದು ಮತ್ತು 'ಲೀಡ್'ಗಳನ್ನು ಉತ್ಪಾದಿಸುವುದು. ಔಷಧ ಆವಿಷ್ಕಾರ ದೀರ್ಘ ಮತ್ತು ಸವಾಲಿನ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಯಾಗಿದೆ. ಹೊಸ ಔಷಧವನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯುವ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ವೇಗಗೊಳಿಸಲು, ಔಷಧ ಕಂಪನಿಗಳು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಈಗಾಗಲೇ ತಿಳಿದಿರುವ ಔಷಧದಂತಹ ಅಣುಗಳ ಕೋರ್ ರಚನೆಗಳನ್ನು (ಸ್ಕ್ಯಾಫೋಲ್ಡ್ ಎಂದು ಕರೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ) ಬಳಸುತ್ತವೆ ಏಕೆಂದರೆ ಹೊಸ ಅಣುವನ್ನು ಅನ್ವೇಷಿಸುವುದು ಪ್ರಯಾಸದಾಯಕ ಮತ್ತು ದುಬಾರಿಯಾಗಿದೆ.

ರಚನೆ ಆಧಾರಿತ ಔಷಧ ಅನ್ವೇಷಣೆ ವಿಧಾನ

ಕಂಪ್ಯೂಟೇಶನಲ್ ಮಾಡೆಲಿಂಗ್ ನಂತರ ವಾಸ್ತವ ಅಥವಾ ಸೈನ್ ಇನ್ ಸಿಲಿಕಾ ಟಾರ್ಗೆಟ್ ಪ್ರೊಟೀನ್‌ಗೆ ರಾಸಾಯನಿಕ ಸಂಯುಕ್ತಗಳನ್ನು ಡಾಕಿಂಗ್ ಮಾಡುವುದು ಔಷಧವನ್ನು ವೇಗಗೊಳಿಸಲು ಒಂದು ಭರವಸೆಯ ಪರ್ಯಾಯ ವಿಧಾನವಾಗಿದೆ ಆವಿಷ್ಕಾರ ಮತ್ತು ಪ್ರಯೋಗಾಲಯದ ವೆಚ್ಚವನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಿ. ಆಣ್ವಿಕ ಡಾಕಿಂಗ್ ಈಗ ಕಂಪ್ಯೂಟರ್ ನೆರವಿನ ರಚನೆ ಆಧಾರಿತ ಅವಿಭಾಜ್ಯ ಅಂಗವಾಗಿದೆ ಔಷಧ ವಿನ್ಯಾಸ. ಆಟೋಡಾಕ್ ಮತ್ತು ಡಾಕ್‌ನಂತಹ ಹಲವು ಸಾಫ್ಟ್‌ವೇರ್ ಪ್ರೊಗ್ರಾಮ್‌ಗಳು ಲಭ್ಯವಿದ್ದು, ಹೆಚ್ಚಿನ ಕಾನ್ಫಿಗರೇಶನ್ ಕಂಪ್ಯೂಟರ್ ಸಿಸ್ಟಮ್‌ಗಳಲ್ಲಿ ಡಾಕಿಂಗ್ ಅನ್ನು ಸ್ವಾಯತ್ತವಾಗಿ ನಿರ್ವಹಿಸಬಹುದು. ಟಾರ್ಗೆಟ್ ರಿಸೆಪ್ಟರ್‌ನ 3-ಡಿ ಮ್ಯಾಕ್ರೋಮಾಲಿಕ್ಯುಲರ್ ರಚನೆಯನ್ನು ಎಕ್ಸ್-ರೇ ಸ್ಫಟಿಕಶಾಸ್ತ್ರದಂತಹ ಪ್ರಾಯೋಗಿಕ ವಿಧಾನದಿಂದ ಅಥವಾ ಅದರ ಮೂಲಕ ತೆಗೆದುಕೊಳ್ಳಲಾಗುತ್ತದೆ ಸಿಲಿಕಾ ಹೋಮೋಲಜಿ ಮಾಡೆಲಿಂಗ್. ZINC ಡೌನ್‌ಲೋಡ್ ಮಾಡಬಹುದಾದ 230D ಸ್ವರೂಪದಲ್ಲಿ ವಾಣಿಜ್ಯಿಕವಾಗಿ ಲಭ್ಯವಿರುವ 3 ಮಿಲಿಯನ್ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಮುಕ್ತ ಮೂಲ ಡೇಟಾಬೇಸ್ ಆಗಿದೆ, ಇದನ್ನು ಆಣ್ವಿಕ ಡಾಕಿಂಗ್ ಮತ್ತು ವರ್ಚುವಲ್ ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್‌ಗೆ ಬಳಸಬಹುದು ಡಾಕಿಂಗ್ ನಂತರ, ಅಣುಗಳು ಗ್ರಾಹಕ ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗೆ ಎಷ್ಟು ಚೆನ್ನಾಗಿ ಡಾಕ್ ಮಾಡುತ್ತವೆ ಎಂಬುದರ ಕುರಿತು ದೃಷ್ಟಿಗೋಚರವಾಗಿ ವಿಶ್ಲೇಷಿಸಬಹುದು. ಈ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯು ಅವುಗಳ ಲೆಕ್ಕಾಚಾರದ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಶಕ್ತಿಗಳು ಮತ್ತು ಅವುಗಳ 3D ಹೊಂದಾಣಿಕೆಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿದೆ. ಸಂಯುಕ್ತ ಮತ್ತು ಗುರಿ ಪ್ರೋಟೀನ್ ನಡುವಿನ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಯು ಆ ಅಣುವಿನ ಔಷಧೀಯ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳ ಬಗ್ಗೆ ಮಾಹಿತಿಯನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ. ಕಂಪ್ಯೂಟೇಶನಲ್ ಮಾಡೆಲಿಂಗ್ ಮತ್ತು ಡಾಕಿಂಗ್ ಆರ್ದ್ರ ಪ್ರಯೋಗಾಲಯಕ್ಕೆ ಮುಂದುವರಿಯುವ ಮೊದಲು ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಂಖ್ಯೆಯ ಅಣುಗಳನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸಲು ಅವಕಾಶವನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ, ಕೇವಲ ಒಂದು-ಬಾರಿ ಕಂಪ್ಯೂಟೇಶನಲ್ ಮೂಲಸೌಕರ್ಯವನ್ನು ಹೊಂದಿಸಲು ಅಗತ್ಯವಿರುವ ಸಂಪನ್ಮೂಲಗಳನ್ನು ಕಡಿತಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ.

ಸಿಲಿಕೋ ಡಾಕಿಂಗ್‌ಗಾಗಿ ದೊಡ್ಡ ಗ್ರಂಥಾಲಯವನ್ನು ನಿರ್ಮಿಸುವುದು ಮತ್ತು ಬಳಸುವುದು

ರಲ್ಲಿ ಪ್ರಕಟವಾದ ಹೊಸ ಅಧ್ಯಯನದಲ್ಲಿ ಪ್ರಕೃತಿ, ಸಂಶೋಧಕರು 170 ಮಿಲಿಯನ್ ಅಣುಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಗ್ರಂಥಾಲಯದ ರಚನೆ ಆಧಾರಿತ ವರ್ಚುವಲ್ ಡಾಕಿಂಗ್ ಅನ್ನು ವಿಶ್ಲೇಷಿಸಿದ್ದಾರೆ. ಈ ಲೈಬ್ರರಿಯು ಹಿಂದಿನ ಅಧ್ಯಯನವನ್ನು ಆಧರಿಸಿದೆ, ಇದು ಆಂಟಿ ಸೈಕೋಟಿಕ್ ಡ್ರಗ್ ಮತ್ತು ಎಲ್‌ಎಸ್‌ಡಿ ಡಾಕಿಂಗ್‌ನ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಆಯಾ ಗ್ರಾಹಕಗಳಿಗೆ ಅರ್ಥಮಾಡಿಕೊಳ್ಳಲು ವರ್ಚುವಲ್ ಸ್ಟ್ರಕ್ಚರ್-ಆಧಾರಿತ ಡಾಕಿಂಗ್ ವಿಧಾನವನ್ನು ಬಳಸಿದೆ. ಈ ಅಧ್ಯಯನವು ನೋವು ನಿವಾರಕವನ್ನು ಯಶಸ್ವಿಯಾಗಿ ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಲು ಸಹಾಯ ಮಾಡಿತು, ಇದು ಮಾರ್ಫಿನ್‌ನ ಅಡ್ಡಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಹೊರತುಪಡಿಸಿ ನೋವು ನಿವಾರಕವನ್ನು ಆಯ್ದವಾಗಿ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ.

ಲಕ್ಷಾಂತರ ವೈವಿಧ್ಯಮಯ ಔಷಧ-ತರಹದ ಅಣುಗಳು ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿವೆ ಎಂದು ತಿಳಿದಿದೆ ಆದರೆ ಆಣ್ವಿಕ ಗ್ರಂಥಾಲಯಗಳನ್ನು ನಿರ್ಮಿಸುವಲ್ಲಿ ಎದುರಿಸುತ್ತಿರುವ ಮಿತಿಗಳ ಕಾರಣದಿಂದಾಗಿ ಅವುಗಳನ್ನು ಪ್ರವೇಶಿಸಲಾಗುವುದಿಲ್ಲ. ವರ್ಚುವಲ್ ಡಾಕಿಂಗ್ ತಂತ್ರವು 'ಡಿಕೋಯ್ಸ್' ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ತಪ್ಪು ಧನಾತ್ಮಕತೆಯನ್ನು ತೋರಿಸಬಹುದು, ಅದು ಉತ್ತಮವಾಗಿ ಡಾಕ್ ಆಗಿರಬಹುದು ಸಿಲಿಕಾ ಆದರೆ ಪ್ರಯೋಗಾಲಯ ಪರೀಕ್ಷೆಯಲ್ಲಿ ಅವರು ಇದೇ ರೀತಿಯ ಫಲಿತಾಂಶವನ್ನು ಸಾಧಿಸಲು ಸಾಧ್ಯವಾಗುವುದಿಲ್ಲ ಮತ್ತು ಜೈವಿಕವಾಗಿ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯವಾಗಿರಬಹುದು. ಈ ಸನ್ನಿವೇಶವನ್ನು ನಿವಾರಿಸಲು, ಸಂಶೋಧಕರು 130 ವಿವಿಧ ರಾಸಾಯನಿಕ ಬಿಲ್ಡಿಂಗ್ ಬ್ಲಾಕ್ಸ್ ಅನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು 70,000 ರಾಸಾಯನಿಕ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಚೆನ್ನಾಗಿ ನಿರೂಪಿಸಿದ ಮತ್ತು ಅರ್ಥಮಾಡಿಕೊಳ್ಳುವ ಅಣುಗಳ ಮೇಲೆ ಕೇಂದ್ರೀಕರಿಸಿದರು. ಲೈಬ್ರರಿಯು ತುಂಬಾ ವೈವಿಧ್ಯಮಯವಾಗಿದೆ ಏಕೆಂದರೆ ಇದು 10.7 ಮಿಲಿಯನ್ ಸ್ಕ್ಯಾಫೋಲ್ಡ್‌ಗಳನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುತ್ತದೆ, ಅದು ಬೇರೆ ಯಾವುದೇ ಗ್ರಂಥಾಲಯದ ಭಾಗವಾಗಿಲ್ಲ. ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳನ್ನು ಕಂಪ್ಯೂಟರ್‌ನಲ್ಲಿ ಅನುಕರಿಸಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಇದು ಗ್ರಂಥಾಲಯದ ಬೆಳವಣಿಗೆಗೆ ಕೊಡುಗೆ ನೀಡಿತು ಮತ್ತು ಡಿಕೋಯ್‌ಗಳ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ಸೀಮಿತಗೊಳಿಸಿತು.

ಸಂಶೋಧಕರು ಎರಡು ಗ್ರಾಹಕಗಳ ಎಕ್ಸ್-ರೇ ಸ್ಫಟಿಕ ರಚನೆಗಳನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಡಾಕಿಂಗ್ ಪ್ರಯೋಗಗಳನ್ನು ನಡೆಸಿದರು, ಮೊದಲನೆಯದು D4 ಡೋಪಮೈನ್ ರಿಸೆಪ್ಟರ್ - G ಪ್ರೋಟೀನ್-ಕಪಲ್ಡ್ ಗ್ರಾಹಕಗಳ ಕುಟುಂಬಕ್ಕೆ ಸೇರಿದ ಪ್ರಮುಖ ಪ್ರೋಟೀನ್, ಇದು ಡೋಪಮೈನ್ - ಮೆದುಳಿನ ರಾಸಾಯನಿಕ ಸಂದೇಶವಾಹಕದ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ. D4 ಗ್ರಾಹಕವು ಅರಿವಿನ ಮತ್ತು ಮೆದುಳಿನ ಇತರ ಕಾರ್ಯಗಳಲ್ಲಿ ಪ್ರಮುಖ ಪಾತ್ರವನ್ನು ವಹಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಭಾವಿಸಲಾಗಿದೆ, ಇದು ಮಾನಸಿಕ ಅಸ್ವಸ್ಥತೆಯ ಸಮಯದಲ್ಲಿ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುತ್ತದೆ. ಎರಡನೆಯದಾಗಿ, ಅವರು AmpC ಎಂಬ ಕಿಣ್ವದ ಮೇಲೆ ಡಾಕಿಂಗ್ ಮಾಡಿದರು, ಇದು ಕೆಲವು ಪ್ರತಿಜೀವಕಗಳ ಪ್ರತಿರೋಧಕ್ಕೆ ಪ್ರಮುಖ ಕಾರಣವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ನಿರ್ಬಂಧಿಸಲು ಕಷ್ಟಕರವಾಗಿದೆ. D549 ರಿಸೆಪ್ಟರ್‌ನ ಡಾಕಿಂಗ್‌ನಿಂದ ಅಗ್ರ 4 ಅಣುಗಳು ಮತ್ತು AmpC ಕಿಣ್ವದಿಂದ ಅಗ್ರ 44 ಅನ್ನು ಪ್ರಯೋಗಾಲಯದಲ್ಲಿ ಶಾರ್ಟ್‌ಲಿಸ್ಟ್ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ, ಸಂಶ್ಲೇಷಿಸಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಪರೀಕ್ಷಿಸಲಾಗಿದೆ. ಹಲವಾರು ಅಣುಗಳು ಬಲವಾಗಿ ಮತ್ತು ನಿರ್ದಿಷ್ಟವಾಗಿ D4 ಗ್ರಾಹಕಗಳಿಗೆ ಬಂಧಿಸುತ್ತವೆ ಎಂದು ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಸೂಚಿಸಿವೆ (ಆದರೆ D2 ಗೆ ನಿಕಟ ಸಂಬಂಧ ಹೊಂದಿರುವ D3 ಮತ್ತು D4 ಗ್ರಾಹಕಗಳಿಗೆ ಅಲ್ಲ). ಒಂದು ಅಣು, AmpC ಕಿಣ್ವದ ಪ್ರಬಲ ಬಂಧಕ, ಇದುವರೆಗೂ ತಿಳಿದಿಲ್ಲ. ಡಾಕಿಂಗ್ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಜೈವಿಕ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯಲ್ಲಿನ ಪರೀಕ್ಷಾ ಫಲಿತಾಂಶಗಳನ್ನು ಸೂಚಿಸುತ್ತವೆ.

ಪ್ರಸ್ತುತ ಅಧ್ಯಯನದಲ್ಲಿ ಬಳಸಲಾದ ಲೈಬ್ರರಿಯು ದೊಡ್ಡದಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ವೈವಿಧ್ಯಮಯವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಆದ್ದರಿಂದ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ದೃಢವಾದ ಮತ್ತು ಸ್ಪಷ್ಟವಾಗಿ ದೃಢೀಕರಿಸುವ ಮೂಲಕ ದೊಡ್ಡ ಲೈಬ್ರರಿಗಳೊಂದಿಗೆ ವರ್ಚುವಲ್ ಡಾಕಿಂಗ್ ಉತ್ತಮವಾಗಿ ಊಹಿಸಬಹುದು ಮತ್ತು ಆದ್ದರಿಂದ ಸಣ್ಣ ಗ್ರಂಥಾಲಯಗಳನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಅನೇಕ ಅಧ್ಯಯನಗಳನ್ನು ಮೀರಿಸುತ್ತದೆ. ಈ ಅಧ್ಯಯನದಲ್ಲಿ ಬಳಸಲಾದ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ZINC ಲೈಬ್ರರಿಯಲ್ಲಿ ಮುಕ್ತವಾಗಿ ಲಭ್ಯವಿವೆ ಮತ್ತು ಅದನ್ನು ವಿಸ್ತರಿಸಲಾಗುತ್ತಿದೆ ಮತ್ತು 1 ರ ವೇಳೆಗೆ 2020 ಶತಕೋಟಿ ಮಾರ್ಕ್‌ಗೆ ಬೆಳೆಯುವ ನಿರೀಕ್ಷೆಯಿದೆ. ಮೊದಲು ಸೀಸವನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯುವ ಮತ್ತು ನಂತರ ಅದನ್ನು ಔಷಧವಾಗಿ ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸುವ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಯು ಸವಾಲಿನದ್ದಾಗಿದೆ, ಆದರೆ ದೊಡ್ಡ ಗ್ರಂಥಾಲಯವಾಗಿದೆ. ಅಚ್ಚರಿಯ ಆವಿಷ್ಕಾರಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದಾದ ಹೊಸ ರಾಸಾಯನಿಕ ಸಂಯುಕ್ತಗಳಿಗೆ ಪ್ರವೇಶವನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ. ಈ ಅಧ್ಯಯನವು ತೋರಿಸುತ್ತದೆ ಸಿಲಿಕಾದಲ್ಲಿ ವಿವಿಧ ಕಾಯಿಲೆಗಳಿಗೆ ಹೊಸ ಸಂಭಾವ್ಯ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಸಂಯುಕ್ತಗಳನ್ನು ಅನ್ವೇಷಿಸಲು ಒಂದು ಭರವಸೆಯ ವಿಧಾನವಾಗಿ ಶಕ್ತಿಯುತ ಗ್ರಂಥಾಲಯಗಳನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಕಂಪ್ಯೂಟೇಶನಲ್ ಮಾಡೆಲಿಂಗ್ ಮತ್ತು ಡಾಕಿಂಗ್.

***

{ಉದಾಹರಿಸಿದ ಮೂಲ(ಗಳ) ಪಟ್ಟಿಯಲ್ಲಿ ಕೆಳಗೆ ನೀಡಲಾದ DOI ಲಿಂಕ್ ಅನ್ನು ಕ್ಲಿಕ್ ಮಾಡುವ ಮೂಲಕ ನೀವು ಮೂಲ ಸಂಶೋಧನಾ ಪ್ರಬಂಧವನ್ನು ಓದಬಹುದು}

ಮೂಲಗಳು)

1. ಲ್ಯು ಜೆ ಮತ್ತು ಇತರರು. 2019. ಹೊಸ ಕೀಮೋಟೈಪ್‌ಗಳನ್ನು ಅನ್ವೇಷಿಸಲು ಅಲ್ಟ್ರಾ-ಲಾರ್ಜ್ ಲೈಬ್ರರಿ ಡಾಕಿಂಗ್. ಪ್ರಕೃತಿ.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. ಸ್ಟರ್ಲಿಂಗ್ ಟಿ ಮತ್ತು ಇರ್ವಿನ್ ಜೆಜೆ 2015. ZINC 15 - ಲಿಗಾಂಡ್ ಡಿಸ್ಕವರಿ ಎಲ್ಲರಿಗೂ. ಜೆ. ಕೆಮ್ Inf. ಮಾದರಿ.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/