MM3122: COVID-19 ವಿರುದ್ಧ ಕಾದಂಬರಿ ಆಂಟಿವೈರಲ್ ಡ್ರಗ್‌ಗಾಗಿ ಪ್ರಮುಖ ಅಭ್ಯರ್ಥಿ

TMPRSS2 ಕೋವಿಡ್-19 ವಿರುದ್ಧ ಆಂಟಿ-ವೈರಲ್ ಔಷಧಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸುವ ಪ್ರಮುಖ ಔಷಧ ಗುರಿಯಾಗಿದೆ. MM3122 ಪ್ರಮುಖ ಅಭ್ಯರ್ಥಿಯಾಗಿದ್ದು ಅದು ವಿಟ್ರೊ ಮತ್ತು ಪ್ರಾಣಿ ಮಾದರಿಗಳಲ್ಲಿ ಭರವಸೆಯ ಫಲಿತಾಂಶವನ್ನು ತೋರಿಸಿದೆ.  

ಕಾದಂಬರಿಯ ಅನ್ವೇಷಣೆಗಾಗಿ ಹುಡುಕಾಟ ನಡೆಯುತ್ತಿದೆ ವಿರೋಧಿ ವೈರಲ್ ಔಷಧಗಳು COVID-19 ವಿರುದ್ಧ, ಕಳೆದ 2 ವರ್ಷಗಳಲ್ಲಿ ವಿನಾಶವನ್ನು ಸೃಷ್ಟಿಸಿದ ಮತ್ತು ವಿಶ್ವದ ಹಲವಾರು ದೇಶಗಳ ಆರ್ಥಿಕತೆಯನ್ನು ಕುಸಿದಿದೆ. ಎಸಿಇ2 ರಿಸೆಪ್ಟರ್ ಮತ್ತು ಟೈಪ್ 2 ಟ್ರಾನ್ಸ್‌ಮೆಂಬ್ರೇನ್ ಸೆರಿನ್ ಪ್ರೋಟಿಯೇಸ್‌ಗಳು (ಟಿಎಮ್‌ಪಿಆರ್‌ಎಸ್‌ಎಸ್2) ಎರಡೂ ಡ್ರಗ್ ಅನ್ವೇಷಣೆಗೆ ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಗುರಿಗಳನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುತ್ತವೆ ಏಕೆಂದರೆ ಇವೆರಡೂ ಶ್ವಾಸಕೋಶದ ಎಪಿತೀಲಿಯಲ್ ಕೋಶಗಳಿಗೆ ವೈರಸ್ ಪ್ರವೇಶವನ್ನು ಸುಗಮಗೊಳಿಸುತ್ತವೆ.¹. ರಿಸೆಪ್ಟರ್-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಡೊಮೇನ್ (RBD). ಎಸ್ಎಆರ್ಎಸ್-CoV -2 ವೈರಸ್‌ಗಳು ಸ್ವತಃ ACE2 ಗ್ರಾಹಕಕ್ಕೆ ಅಂಟಿಕೊಳ್ಳುತ್ತವೆ ಮತ್ತು TMPRSS2 ಪ್ರೋಟೀನ್ ವೈರಸ್‌ನ ಸ್ಪೈಕ್ (S) ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅನ್ನು ಸೀಳಲು ಸಹಾಯ ಮಾಡುತ್ತದೆ, ಇದರಿಂದಾಗಿ ವೈರಲ್ ಪ್ರವೇಶವನ್ನು ಪ್ರಾರಂಭಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಪ್ರತಿರಕ್ಷಣಾ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯಿಂದ ತಪ್ಪಿಸಿಕೊಳ್ಳಲು ಸಹಾಯ ಮಾಡುತ್ತದೆ.². ಈ ವಿಮರ್ಶೆ ಲೇಖನವು ಮಾನವ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯಲ್ಲಿ TMPRSS2 ನ ಪಾತ್ರ ಮತ್ತು ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯ ಮೇಲೆ ಕೇಂದ್ರೀಕರಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಇದು ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲು ಮತ್ತು MM3122 ನ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಗೆ ಆಕರ್ಷಕ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಗುರಿಯಾಗಿ ಏಕೆ ಪ್ರಸ್ತುತಪಡಿಸುತ್ತದೆ³, ಒಂದು ಕಾದಂಬರಿ ಔಷಧ ಅದು TMPRSS2 ಪ್ರತಿಬಂಧಕವಾಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ. 

TMPRSS2 ಸೆರಿನ್ ಪ್ರೋಟೀಸ್ ಕುಟುಂಬದ ಸದಸ್ಯರಿಗೆ ಸೇರಿದೆ ಮತ್ತು ಮಾನವ ದೇಹದಲ್ಲಿ ನಡೆಯುವ ಹಲವಾರು ರೋಗಶಾಸ್ತ್ರೀಯ ಮತ್ತು ಶಾರೀರಿಕ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗಿದೆ. TMPRSS2 ಪೊರೆಯ ಸಮ್ಮಿಳನದ ಸಮಯದಲ್ಲಿ SARS-CoV-2 ಸ್ಪೈಕ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅನ್ನು ಸೀಳುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ, ಇದರಿಂದಾಗಿ ಆತಿಥೇಯ ಜೀವಕೋಶಗಳಿಗೆ ವೈರಲ್ ಪ್ರವೇಶವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ. ಅಧ್ಯಯನಗಳು TMPRSS2 ನ ಆನುವಂಶಿಕ ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳು, ಲಿಂಗ ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳು ಮತ್ತು ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿ ಮಾದರಿಗಳನ್ನು ಒಳಗಾಗುವಿಕೆ ಮತ್ತು ತೀವ್ರತೆಯೊಂದಿಗೆ ಜೋಡಿಸಿವೆ. Covid -19 ರೋಗ. TMPRSS2 ಚಟುವಟಿಕೆಯು ಪೂರ್ವ ಏಷ್ಯಾ ಮತ್ತು ಯುರೋಪಿಯನ್ ಕೌಂಟರ್ಪಾರ್ಟ್ಸ್‌ಗಿಂತ ಇಟಾಲಿಯನ್ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಾಗಿದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ, ಇದು ಇಟಲಿಯಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿನ ಪ್ರಮಾಣದ ಮರಣ ಮತ್ತು COVID-19 ರೋಗದ ತೀವ್ರತೆಗೆ ಕಾರಣವಾಯಿತು.⁴. ಜೊತೆಗೆ, TMPRSS2 ನ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯು ವಯಸ್ಸಾದಂತೆ ಹೆಚ್ಚಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ವಯಸ್ಸಾದವರನ್ನು COVID-19 ಗೆ ಹೆಚ್ಚು ದುರ್ಬಲಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ⁵. ಹೆಚ್ಚಿನ ಟೆಸ್ಟೋಸ್ಟೆರಾನ್ ಮಟ್ಟಗಳು ಹೆಚ್ಚಿದ TMPRSS2 ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿವೆ ಎಂದು ಮತ್ತೊಂದು ಅಧ್ಯಯನವು ತೋರಿಸಿದೆ¹, ತನ್ಮೂಲಕ ಪುರುಷ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯು ಕೋವಿಡ್-19 ಗೆ ಹೆಚ್ಚು ಗುರಿಯಾಗುವಂತೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ, ವಯಸ್ಸಾದ ವಯೋಮಾನದ ಮಹಿಳೆಯರಿಗೆ ವಿರುದ್ಧವಾಗಿ. TMPRSS2 ನ ಹೆಚ್ಚಿನ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿ ಪುರುಷರಲ್ಲಿ ಪ್ರಾಸ್ಟೇಟ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ನ ಬೆಳವಣಿಗೆಯಲ್ಲಿ ತೊಡಗಿಸಿಕೊಂಡಿದೆ⁶. 

MM3122 ರ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಯು ತರ್ಕಬದ್ಧ ರಚನಾತ್ಮಕ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ ಆಧಾರಿತವಾಗಿದೆ ಔಷಧ ವಿನ್ಯಾಸ. ಇದು ಕೆಟೊಬೆನ್ಜೋಥಿಯಾಜೋಲ್ಸ್ ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ವರ್ಗಕ್ಕೆ ಸೇರಿದೆ, ಇದು ರಚನಾತ್ಮಕವಾಗಿ ವಿಭಿನ್ನವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿರುವ ಕ್ಯಾಮೊಸ್ಟಾಟ್ ಮತ್ತು ನಫಮೊಸ್ಟಾಟ್ನಂತಹ ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿರುವ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಮೇಲೆ ಸುಧಾರಿತ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ತೋರಿಸುತ್ತದೆ. MM3122 ಐಸಿಯನ್ನು ಹೊಂದಿತ್ತು₅₀ (ಅರ್ಧ-ಗರಿಷ್ಠ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಸಾಂದ್ರತೆ) 340 pM (ಪಿಕೊಮೊಲಾರ್) ವಿರುದ್ಧ ಮರುಸಂಯೋಜಿತವಾಗಿ ವ್ಯಕ್ತಪಡಿಸಿದ TMPRSS2 ಪ್ರೋಟೀನ್, ಮತ್ತು EC₅₀ ಕ್ಯಾಲು-74 ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ SARS-CoV-2 ವೈರಸ್‌ನಿಂದ ಪ್ರೇರಿತವಾದ ಸೈಟೋಪಾಥಿಕ್ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ತಡೆಯುವಲ್ಲಿ 3 nM³. ಇಲಿಗಳ ಅಧ್ಯಯನಗಳ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ, MM3122 ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಚಯಾಪಚಯ ಸ್ಥಿರತೆ ಮತ್ತು ಸುರಕ್ಷತೆಯನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಪ್ಲಾಸ್ಮಾದಲ್ಲಿ 8.6 h ಮತ್ತು ಶ್ವಾಸಕೋಶದ ಅಂಗಾಂಶದಲ್ಲಿ 7.5 h ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಈ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳು, ವಿಟ್ರೊದಲ್ಲಿ ಅದರ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವದ ಜೊತೆಗೆ, MM3122 ಅನ್ನು ಮತ್ತಷ್ಟು ಸೂಕ್ತ ಅಭ್ಯರ್ಥಿಯನ್ನಾಗಿ ಮಾಡುತ್ತದೆ ಜೀವಿಯಲ್ಲಿ ಮೌಲ್ಯಮಾಪನ, ಆ ಮೂಲಕ COVID-19 ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ಭರವಸೆಯ ಔಷಧಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. 

***

ಉಲ್ಲೇಖಗಳು:   

1. ಸೆಯದ್ ಅಲಿನಾಘಿ ಎಸ್, ಮೆಹರ್ತಕ್ ಎಂ, ಮೊಹ್ಸೆನಿಪೌರ್, ಎಂ ಮತ್ತು ಇತರರು. 2021. ಕೋವಿಡ್-19ನ ಜೆನೆಟಿಕ್ ಸಸೆಸಿಬಿಲಿಟಿ: ಪ್ರಸ್ತುತ ಪುರಾವೆಗಳ ವ್ಯವಸ್ಥಿತ ವಿಮರ್ಶೆ. ಯುರ್ ಜೆ ಮೆಡ್ ರೆಸ್ 26, 46 (2021). ನಾನ: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. ಶಾಂಗ್ ಜೆ, ವಾನ್ ವೈ, ಲುವೊ ಸಿ ಮತ್ತು ಇತರರು. 2020. SARS-CoV-2 ನ ಸೆಲ್ ಪ್ರವೇಶ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನಗಳು. ನ್ಯಾಷನಲ್ ಅಕಾಡೆಮಿ ಆಫ್ ಸೈನ್ಸಸ್ ನ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಗಳು ಮೇ 2020, 117 (21) 11727-11734; ನಾನ: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. ಮಹೋನಿ ಎಂ. ಇತರರು 2021. TMPRSS2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಒಂದು ಹೊಸ ವರ್ಗವು SARS-CoV-2 ಮತ್ತು MERS-CoV ವೈರಲ್ ಪ್ರವೇಶವನ್ನು ಸಮರ್ಥವಾಗಿ ನಿರ್ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಮಾನವನ ಎಪಿತೀಲಿಯಲ್ ಶ್ವಾಸಕೋಶದ ಜೀವಕೋಶಗಳನ್ನು ರಕ್ಷಿಸುತ್ತದೆ. PNAS ಅಕ್ಟೋಬರ್ 26, 2021 118 (43) e2108728118; ನಾನ: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. ಚೌಧರಿ ಎಸ್, ಶ್ರೀನಿವಾಸುಲು ಕೆ, ಮಿತ್ರ ಪಿ, ಮಿಶ್ರಾ ಎಸ್, ಶರ್ಮಾ ಪಿ. 2021. ಕೋವಿಡ್-19 ರ ಒಳಗಾಗುವಿಕೆ ಮತ್ತು ತೀವ್ರತೆಯಲ್ಲಿ ಜೆನೆಟಿಕ್ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಮತ್ತು ಜೀನ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳ ಪಾತ್ರ.  ಆನ್ ಲ್ಯಾಬ್ ಮೆಡ್ 2021; 41:129-138. ನಾನ: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. ಪೆಂಗ್ ಜೆ, ಸನ್ ಜೆ, ಝಾವೋ ಜೆ ಮತ್ತು ಇತರರು., 2021. ಮೌಖಿಕ ಎಪಿತೀಲಿಯಲ್ ಕೋಶಗಳಲ್ಲಿನ ACE2 ಮತ್ತು TMPRSS2 ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳಲ್ಲಿ ವಯಸ್ಸು ಮತ್ತು ಲಿಂಗ ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳು. ಜೆ ಟ್ರಾನ್ಸ್ಲ್ ಮೆಡ್ 19, 358 (2021). ನಾನ: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "ಎ ರಿವ್ಯೂ ಆನ್ ಎಕ್ಸ್‌ಪ್ರೆಶನ್, ರೋಗಶಾಸ್ತ್ರೀಯ ಪಾತ್ರಗಳು, ಮತ್ತು TMPRSS2 ನ ಪ್ರತಿಬಂಧ, SARS-CoV-2 ಸ್ಪೈಕ್ ಪ್ರೊಟೀನ್ ಆಕ್ಟಿವೇಶನ್‌ಗೆ ಹೊಣೆಗಾರರಾಗಿರುವ ಸೆರಿನ್ ಪ್ರೋಟೀಸ್", ವೈಜ್ಞಾನಿಕ, ಸಂಪುಟ . 2021, ಲೇಖನ ID 2706789, 9 ಪುಟಗಳು, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***